¿Cómo afectan el ayuno intermitente y la dieta cetogénica a nuestra salud?

En las sociedades modernas los seres humanos suelen consumir alimentos de forma frecuente. Se aconsejan tres  comidas principales y dos colaciones, a mitad de mañana y mitad de tarde. El consumo excesivo de alimentos y el estilo de vida sedentario, hace que en la sociedad surjan diversas morbilidades metabólicas, como resistencia a la insulina, acumulación excesiva de grasa visceral, enfermedades cardiovasculares etc.

Los animales y los humanos, evolucionaron en entornos donde la comida era relativamente escasa, esto provocó que desarrollaran  adaptaciones que les permitiera funcionar de manera adecuada, tanto a nivel físico como cognitivo, cuando estaban en un estado de ayuno o privación de alimentos. 

En este artículo revisaremos qué le sucede al organismo cuando se ve privado de nutrientes, mediante el ayuno, o sigue una dieta cetogénica,  alejada de los patrones habituales, como es la dieta mediterránea rica en hidratos de carbono.

METABOLISMO

Los carbohidratos son la principal fuente de energía de los tejidos corporales. Si el cuerpo se ve privado de estos, debido a una ingesta nutricional reducida de carbohidratos, el ayuno o el ejercicio prolongado, las reservas de glucógeno disminuyen hasta agotarse, produciéndose en el organismo  dos procesos metabólicos: la gluconeogénesis y la cetogénesis.

La gluconeogénesis es una ruta metabólica que permite la síntesis de glucosa a partir de precursores no glucídicos. Está incluye la utilización de varios aminoácidos, lactato, piruvato, glicerol y cualquiera de los intermediarios del Ciclo de Krebs como fuentes de carbono para la vía metabólica. Todos los aminoácidos, excepto la leucina y lisina, pueden suministrar carbono para la síntesis de glucosa. Cuando la disponibilidad de glucosa desciende más, los niveles de insulina bajan, mejorando la lipolisis del tejido adiposo. Mientras la gluconeogénesis está activa comienza la cetogénesis.

La cetogénesis, es un proceso metabólico que tiene lugar, principalmente  en las mitocondrias de los hepatocitos  y en menor medida, en los astrocitos del cerebro, en las células madre intestinales y en los riñones. El alto aporte de ácidos grasos libres provoca un elevado nivel de acetil coenzima A (acetil-CoA), esencial para la cetogénesis.

En este proceso se producen cuerpos cetónicos debido a la oxidación metabólica de los ácidos grasos (β-oxidación). Los cuerpos cetónicos producidos son el ácido ácido acetoacético (acetoacetato) y el ácido betahidroxibutírico (ß-hidroxibutirato). Parte del acetoacetato sufre descarboxilación no enzimática a acetona.

Figura 1.- Vías implicadas en la síntesis y catabolismo de cuerpos cetónicos.

ß-hidroxibutirato (BHB)  es el cuerpo cetónico más abundante, mientras que el acetoato y la cetona son cuerpos cetónicos menos abundantes e inestables.

 BHB, atraviesa la barrera hematoencefálica pudiendo sustituir la glucosa como combustible, también se utiliza como fuente energética en los tejidos extrahepáticos. Además, interviene en  diversas funciones celulares como molécula de señalización y en la regulación epigenética de la transcripción de los genes.

Efectos epigenéticos de los cuerpos cetónicos

Estudios recientes (2) indican que los cuerpos cetónicos podrían coordinar las funciones celulares a través de una nueva modificación epigenética, la 

β-hidroxibutirilación. Se producen vías de modificación de la conformación de la cromatina: 

• Aumentan el conjunto de acetil-CoA como sustrato.
• Inducen cambios en el estado de metilación de las histonas. 
• Causan hiperacetilación con β-hidroxibutirato que actúa como inhibidor de histona desacetilasa. 

Figura 2- Efecto epigenético de los cuerpos cetónicos sobre el estado de la cromatina. Fuente (2)

Debido al análisis de todo el genoma se vio que la β-hidroxibutirilación de histonas produce una marca promotora de la transcripción,  asociada con genes regulados positivamente en las vías metabólicas que responden a la inanición. Estas histonas representan nuevas marcas reguladoras epigenéticas vinculando el metabolismo con la expresión génica, lo que ofrece un nuevo campo de estudio.

Concentración de cuerpos cetónicos

 La  concentración plasmática de cuerpos cetónicos, oscila dependiendo de distintas situaciones. En condiciones fisiológicas normales oscila entre  0,05 y 0,1 mM. 

Hay varias formas de aumentar los cuerpos cetónicos:

• Ejercicio prolongado, ayuno, dieta cetogénica o deficiencia de insulina, su nivel puede llegar a 5-7 mM.
• En el caso de  cetoacidosis diabética puede llegar a 20 mM, provocando una disminución del pH de la sangre, provocando daño celular y deshidratación. Si esta situación no se trata podría causar coma llegando a la muerte.

Efectos positivos de los cuerpos cetónicos

Los cuerpos cetónicos tienen efectos positivos, tal como se enumeran a continuación:

• Suministran energía al cerebro, músculo esquelético, corazón en situación de hambre o ejercicio físico intenso.
• Aumenta el glutatión reducido, agente antioxidante de la célula.
• En la lesión de médula espinal, produce una protección contra el estrés oxidativo. La barrera hematoencefálica, evita la infiltración de los antioxidantes de la sangre. Los cuerpos cetónicos producidos por los astrocitos pueden ejercer efecto antioxidante sobre la médula espinal. Además regulan los niveles de genes antioxidantes.

 Dieta cetogénica

Es aquella que  consiste  en ingerir un elevado consumo de lípidos,  proteínas moderadas y muy bajas en carbohidratos, que se restringen a menos de  30-50 g / día.

Esta dieta se utilizó por primera vez en 1921 para tratar la epilepsia, es por ello, que se consideró como una dieta terapéutica para tratar esta enfermedad, aunque cesó con la introducción de agentes antiepilépticos. 

Actualmente, resurge este tipo de dieta como fórmula de pérdida de peso rápido o para tratar diversas patologías, como el cáncer, la diabetes, enfermedades cardiovasculares y neurodegenerativas.

A continuación de exponen las propiedades beneficiosas que se atribuyen a en las siguientes patologías:

• Dieta cetogénica en enfermedades neurodegenerativas.

Estas enfermedades se asocian con la alteración del metabolismo energético del cerebro. Estudios de las imágenes cerebrales indican que los cuerpos cetónicos  mejoran el metabolismo energético del cerebro. En concreto, se establece que el ß-hidroxibutirato inhibe el estrés oxidativo, la disfunción mitocondrial, la neuroinflamación, restaurando el metabolismo parcialmente.

Figura 3. Círculo de crisis energética en enfermedades neurodegenerativas. Efectos propuestos para el ß- hidroxibutirato. Fuente (2).

• Isquemia, lesión cardiaca y cerebral,  algunos estudios realizados en ratas demostraron que niveles elevados de cuerpos cetónicos disminuyen el daño isquémico en el corazón de las ratas. El tratamiento de ratones con  ß-hidroxibutirato BHB provocó la reducción del producto de peroxidación lipídica malondialdehído en el tejido del miocardio.

• Papel protector en hipertensión, experimentos en ratas mostraron que la administración de 1,3-butanodiol redujo la actividad del inflamasoma Nlrp3, un importante inductor de la expresión de factores inflamatorios (3).

Ayuno Intermitente

El ayuno intermitente se basa en restringir la ingesta de alimentos centrándose en el momento en el que se pueden consumir las comidas. Pueden ser de varios tipos: 

• Ayuno de días alternos: ayunos de 24 horas seguidos de un período de alimentación de 24 horas, por ejemplo, 2 días de ayuno mezclados en 5 días sin ayuno.
• Alimentación con restricción de tiempo, pueden ser ayunos de 16 horas con alimentación de 8 horas, o ayunos de 20 horas con tiempos de alimentación de 4 horas u otras opciones. 

   Se estima que este patrón dietético tiene efectos beneficiosos en la disminuir la progresión de enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer y el Parkinson, diabetes, enfermedades cardiovasculares, cánceres y accidentes cerebrovasculares.

En personas con sobrepeso han demostrado ser eficaces para la pérdida de peso.

Los mecanismos celulares y moleculares mediante los cuales se obtienen estos resultados,  se deben a que se activan vías de señalización de respuesta al estrés celular que favorecen la salud mitocondrial, la reparación del ADN y la autofagia. 

La autofagia  celular es un mecanismo mediante el cual se eliminan partes de la célula que están dañadas y son inservibles o son perjudiciales. Este mecanismo no siempre lleva a la muerte celular ya que puede utilizarse como mecanismo de supervivencia en situaciones de estrés por falta de nutrientes o de oxígeno. En estas condiciones, las células sacrifican parte de sí mismas para generar ATP y obtener energía.  La autofagia es necesaria para la supervivencia de los mamíferos. Varios experimentos en los cuales se eliminó el gen Atg7 esencial para el desarrollo de la autofagia, provocó que los animales muriesen al poco de nacer.

Tanto la producción de glucosa a partir de glucógeno como el catabolismo lipídico para producir glicerol y ácidos grasos no son eficientes si las células no tienen la capacidad de realizar autofagia, siendo esta fundamental para mantener la homeostasis en el metabolismo.

El mecanismo molecular responsable de esta respuesta celular es una quinasa llamada mTORC1 (target of rapamycin 1) que responde a los niveles de nutrientes de la célula y que regula el crecimiento y la división celulares. En abundancia de aminoácidos,  se activa mTORC1 inhibiendo los factores de transcripción que provocan la expresión de los genes que inician la autofagia. En escasez de aminoácidos, se inhibe y los factores de transcripción entran en el núcleo activando los genes que inician la autofagia. 

Otras hipótesis en las que se basan los beneficios del ayuno intermitente son:

• Hipótesis del estrés oxidativo: se basa en que al disminuir la ingesta las mitocondrias producen menos radicales libres. Diversos estudios (4) muestran que pacientes obesos con asma mejoraron los niveles de inflamación (factor de necrosis tumoral alfa y factores neutróficos) y el estrés oxidativo. 
• Teoría del ritmo circadiano: El sistema circadiano controla los procesos metabólicos a través del núcleo supraquiasmático, y éste se comunica con los relojes que se encuentran en la mayoría de los tejidos. A nivel molecular, se genera mediante un ciclo de retroalimentación transcripcional-traduccional. Los programas de transcripción de genes son rítmicos en el músculo humano y tejido adiposo (6) y son muy sensibles a los ciclos de alimentación y ayuno. El ayuno puede ayudar a regular el reloj biológico mejorando resistencia a la  insulina, la obesidad y enfermedades cardiovasculares.
• Estado cetogénico, inducido por el ayuno produce cuerpos cetogénicos. El ayuno intermitente al igual que la dieta cetogénica, se beneficia de un mayor metabolismo adiposo con la consiguiente reducción en el peso. 

CONCLUSION

El organismo tiene diversas estrategias para sobrevivir y obtener energía por distintos mecanismos. Como se ha podido observar la producción de cuerpos cetónicos para el tratamiento de diversas patologías puede ser beneficiosos. Aunque es necesaria la realización de más estudios ya que muchos de ellos son efectos observados en estudios con animales.

 De la misma forma, el ayuno realizado de manera controlada también puede ejercer un efecto beneficioso para el organismo. Por otra parte, hay que tener en cuenta que no se puede generalizar ya que el ser humano es un organismo muy complejo donde coexisten muchos factores que pueden hacer que una dieta sea o no beneficiosa. El estilo de vida, la alimentación, las patologías, el uso de medicamentos etc. pueden influir en los potenciales efectos positivos o perjudiciales de una dieta cetogénica o del uso de ayuno intermitente. 

BIBLIOGRAFIA

1. Jensen NJ et al. Effects of Ketone Bodies on Brain Metabolism and Function in Neurodegenerative Diseases. MDPI [Internet]. 2020 [citado 6 marzo 2021];21. Disponible en: https://www.mdpi.com/1422-0067/21/22/8767/htm.
2. Dąbek AD. Modulation of Cellular Biochemistry, Epigenetics and Metabolomics by Ketone Bodies. Implications of the Ketogenic Diet in the Physiology of the Organism and Pathological States. MDPI [Internet]. 2020 [citado 6 marzo 2021];12(3). Disponible en: https://www.mdpi.com/2072-6643/12/3/788/htm.
3. Chakraborty, S.; Galla, S.; Cheng, X.; Yeo, J.-Y.; Mell, B.; Singh, V.; Yeoh, B.; Saha, P.; Mathew, A.V.; Vijay-Kumar, M.; et al. Salt-Responsive Metabolite, β-Hydroxybutyrate, Attenuates Hypertension. Cell Rep. 2018, 25, 677–689. [Google Scholar] [CrossRef]
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5. Mindikoglu AL. Intermittent fasting from dawn to sunset for 30 consecutive days is associated with anticancer proteomic signature and upregulates key regulatory proteins of glucose and lipid metabolism, circadian clock, DNA repair, cytoskeleton remodeling, immune system and cognitive function in healthy subjects. Pubmed [Internet]. 2020 [citado 6 marzo 2021];217. Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31927066/.
6.  Johnson JB y col. La restricción de calorías en días alternos mejora los hallazgos clínicos y reduce los marcadores de estrés oxidativo e inflamación en adultos con sobrepeso y asma moderada. Free Radic Biol Med , 42 (2007), págs. 665–674. Descargar artículo PDFView RecordinScopus Google Scholar [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Académico ]
7. Zhao L. Intermittent Fasting Does Not Uniformly Impact Genes Involved in Circadian Regulation in Women with Obesity. Onlinelibrary [Internet]. 2020 [citado 6 marzo 2021];. Disponible en: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/oby.22775
8. Atlas de histobiología vegetal y animal [Internet]. [citado 6 marzo 2021]. Disponible en: https://mmegias.webs.uvigo.es/5-celulas/ampliaciones/5-autofagia.php
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